近年来，随着肿瘤发病率的上升，临床诊疗面临重大挑战。如何在早期实现精准检测并开展针对性治疗，是提高患者生存率的关键科学问题。中国科学院杭州医学研究所渠凤丽研究员团队致力于核酸适体与框架核酸技术的创新研究，通过发展高特异性分子识别工具和精准递送系统，为肿瘤的早期诊断和靶向治疗提供新思路。团队近期在《Journal of the American Chemical Society》、《Proceedings of the National Academy of Sciences》等期刊发表系列研究成果，在分子诊断探针设计和智能诊疗系统构建方面取得重要进展。

一、前沿突破

解码肿瘤精准诊疗的核酸密码

1.纳米流式精准分型：

血浆外囊泡七蛋白谱助力卵巢癌诊断新突破

研究团队开发出一种基于核酸适体的纳米流式细胞术（nFCM）检测策略，通过对血浆 小细胞外囊泡（sEVs）上的 7 种癌症相关蛋白标志物（CA125、STIP1、CD24、EpCAM、EGFR、MUC1 和 HER2）进行分析，可精准检测卵巢癌，准确率高达 94.2%。结合线性判别分析（LDA）和随机森林（RF）等机器学习算法，对卵巢癌细胞系和亚型的分子分类总体准确率分别达到 82.9% 和 55.4%。这种非侵入性的检测方法操作简便、检测迅速，且具有良好的患者依从性，能有效解决以往检测手段的局限性，在临床实践中展现出巨大的潜力，有望成为卵巢癌辅助诊断和分子分类的重要工具，为个性化治疗提供有力支持。相关成果以An Aptamer-Based Nanoflow Cytometry Method for the Molecular Detection and Classification of Ovarian Cancers through Profiling of Tumor Markers on Small Extracellular Vesicles为题发表于《Angewandte Chemie International Edition》期刊。

（论文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202314262 ）

2.智能探针动态成像：

pH响应型DNA纳米技术揭秘肿瘤微环境ATP图谱

研究团队近期在国际权威期刊《Angewandte Chemie International Edition》上发表了题为“Dynamic Modulation of Interactions Between Hydrophobic Tag-Conjugated DNA Nanoprobes and Cell Membrane Facilitates ATP Imaging in the Tumor Microenvironment”的研究。该工作提出了一种基于构象转换实现疏水标签共轭 DNA 纳米探针（HT-DNPs）与细胞膜相互作用动态调控的新方法。在正常生理 pH（~7.4）时，其两个独立疏水碳链与细胞膜相互作用微弱，几乎不锚定在细胞膜上；而在肿瘤微环境（TME）的弱酸性 pH（6.5-6.8）条件下，i-motif 结构折叠，使两个疏水碳链靠近，显著增强了其与细胞膜的疏水相互作用，实现酸性环境中对靶细胞的高效锚定。基于此，研究团队设计了以 DNA 三棱柱为主体，i-motif 功能序列和棕榈酸疏水标签为变构型细胞膜锚定原件、ATP 核酸适体为成像元件的肿瘤微环境ATP检测探针（IPA-DNPs）。当在肿瘤微环境中锚定后，BHQ2 标记的 ATP 适配体与 ATP 结合并从 IPA-DNPs 上脱离，恢复邻近 Cy5 的荧光，从而实现细胞外 ATP 的成像。在荷瘤小鼠中也证实该探针能在肿瘤部位有效积累并激活，实现肿瘤微环境中 ATP 的特异性成像。

（论文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202505223 ）

3.双适体精准降解：

整合素导向嵌合体实现膜蛋白靶向治疗新策略

目前，新兴的靶向蛋白降解技术利用异双功能分子劫持内源细胞机制有效清除疾病相关蛋白，甚至一些不可成药靶点，为药物研发提供了新思路。然而，如何解决其脱靶效应带来的严重副作用是亟待解决的科学问题。该团队通过细胞筛选技术获得与 DU145 前列腺癌细胞高度特异性结合的核酸适体（DML-7），并鉴定其靶向蛋白为整合素受体α3β1。基于此，研究人员设计了基于双特异性核酸适体嵌合体（DML-XQ-L，又称ITGBACs）用于降解膜蛋白 CD71，经实验证实该嵌合体可利用整合素受体α3β1介导的内化促使靶标蛋白CD71进入溶酶体从而实现高效降解，并调节下游通路和细胞生理的作用，实验证明ITGBACs降解 CD71 会显著影响细胞周期和相关功能，在荷瘤小鼠中也展现出一定的抗肿瘤作用。相关成果以“Development of Integrin-Facilitated Bispecific Aptamer Chimeras for Membrane Protein Degradation”为题发表在Journal of the American Chemical Society杂志上。

（论文链接：https://doi/10.1021/jacs.4c04794 ）

4.点击化学模块化设计：

溶酶体分选基序突破蛋白降解异质性难题

溶酶体靶向嵌合体（Lysosome-Targeting Chimeras, LYTAC）是通过胞内溶酶体选择性清除疾病相关细胞外蛋白和膜蛋白的开创性方法。然而，溶酶体靶向受体在不同细胞系中的异质性表达给LYTACs的临床应用带来了巨大挑战。近日，研究团队提出了一种基于点击化学构建的信号适配体嵌合体用于膜蛋白甚至胞内蛋白的高效降解，该工作通过截取溶酶体相关膜蛋白家族成员LAMP-2a 中的YXXØ溶酶体分选多肽基序并将其设计为融合肽序列，利用简易地点击化学反应将融合肽与特异性识别靶蛋白的核酸适体高效连接得到的信号适配体嵌合体（SApt）实现了PTK7、Met以及NCL等多个膜蛋白的快速降解，其降解机制依赖于核酸适体对靶蛋白的特异性识别以及YXXØ溶酶体分选基序引发的内吞途径。该成果以“Click-constructed Modular Signal Aptamer Chimeras Enable Receptor-independent Degradation of Membrane Proteins”为题发表在在国际权威期刊Proceedings of the National Academy of Sciences上。

(论文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2424500122 ）

二、卓越团队

多学科交叉的创新引擎

渠凤丽，二级研究员，博士生导师，中国科学院杭州医学研究所智能分子诊断研究中心主任。主持科技部化学生物学重点研发计划、浙江省尖兵计划等各1项，国家自然科学基金5项。以通讯作者在Nat. Rev. Bioeng.、PNAS、JACS、Angew等发表论文100余篇，他引11000余次。作为第一完成人，研究成果获省部级奖励3项。（Email：qufengli@him.cas.cn）

渠凤丽研究员团队长期专注于肿瘤的分子诊疗。团队目前有28人，已汇聚包括肿瘤学、分子生物学、药学、分析化学、材料学、生信分析等多个学科领域的科研人才。团队人才梯度合理，学术氛围浓厚，具备深厚专业知识与丰富研究经验，团队文化团结互助，积极活泼。

三、发展机遇

与顶尖科学家共创未来

中国科学院杭州医学研究所（医学所官网：https://him.cas.cn/）由中国科学院与浙江省人民政府合作共建，是中国科学院首个以医学命名的直属研究机构，也是浙江省重点引进和打造的生命健康科创高地主平台。医学所汇聚了多个院士团队和由国家杰青、优青及海外高层次青年人才组成的科研队伍，围绕国家战略需求和医学科学前沿重大问题，面向人民生命健康，打造一流成果，成就一流事业，努力建设生命健康国际一流原始创新策源地。医学所与浙江省肿瘤医院一体化发展，拥有得天独厚的临床资源和研究条件，配置有超过6亿元的科学实验中心，已建立了物质结构平台、生物成像平台、组学研究平台、实验动物平台、数据分析平台和核酸技术平台六个分平台，为科研活动提供高效、便捷的技术支持。

四、虚位以待

寻找下一个突破的缔造者

课题组长期招聘化学、材料学、生物学、生物信息学、药学、医学等相关专业博士后。

（一）岗位要求

1、热爱祖国，遵纪守法，品学兼优，身心健康；

2、年龄一般不超过35周岁，应届博士毕业生或获博士学位不超过3年；

3、专注于科学研究，具有良好的研究基础、专业背景及团队协作能力；

4、具备独立开展和完成科研项目的能力，具有优秀成果者优先考虑。

（二）薪资待遇

1.年薪30万+科研绩效及成果奖励+五险一金单位缴纳部分；

2.课题组提供科研启动经费及科研所需的办公和实验场地；

3.享受食堂餐补、工会福利、医院VIP体检、落户、子女入学入托等相关待遇；

4.享受杭州市博士后人才政策：应届生来杭生活补贴10万元，租房补贴2500元/月，科研项目经费1:1配套（中国博士后科学基金和省级博士后项目）。更多政策待遇详见“人才杭州”微信小程序；

5.单位预留事业编制遴选优秀博士后出站留所，可享受博士后留杭补贴40万元，申请杭州市D类人才享受购房补贴100万元。

国家级博士后人才项目入选者：在上述待遇的基础上，在站期间年薪提升至40-50万，额外拨付科研经费50万，纳入中国科学院特别研究助理岗位体系。出站后直接留所（事业编制），并享受人才引进同等待遇（安家费、科研启动经费等），推荐申报国家级青年人才项目（指标单列）。

二维码（请点击链接查看详情）

（三）申请方式

有意向者请发送个人简历（包括个人学习工作经历、研究成果及联系方式等）至qufengli@him.cas.cn邮箱，统一备注“博士后应聘+姓名+博士后招聘网”。

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原文出处：

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